什么是脂肪肝？病因及表现是什么？

脂肪肝是指以肝小叶内弥漫性肝细胞脂肪变性面积＞30％（每单位视野）为病理特征的临床综合征。为一种多种病因引起的获得性疾病，表现为肝细胞内脂质，主要为中性脂肪即三酰甘油（TG）异常增多。临床上常根据病因常分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝两大类，由长期大量饮酒引起的脂肪肝称为酒精性脂肪肝。非酒精性脂肪肝是一种无大量饮酒史，以有实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征。肝内脂滴沉积是可逆的，绝大多数的脂肪肝预后良好。本病属于中医学中“积聚”范围。

病因与发病机制

1．病因

（1）酒精性脂肪肝：有长期大量饮酒史，我国标准为病史一般超过5年，折合乙醇量男性＞40g／d，女性＞20g／d，或2周内有大量饮酒史（80g／d）。乙醇量折算公式克（g）=饮酒量（ml）×乙醇含量（％）×0．8（乙醇比重）。

（2）非酒精性脂肪肝：肥胖、非胰岛素依赖型糖尿病、高脂血症和营养不良等与脂肪肝密切相关，除了代谢综合征外，与一些少见的脂质代谢病（如β-脂蛋白血症）和存在严重胰岛素抵抗的罕见综合征（如脂肪萎缩性糖尿病和Mauriac综合征等）有关，还与药物（如地尔硫革、胺碘酮、他莫西芬等）、毒物（如四氯化碳、黄磷、环己胺、依米丁、砷、铅、汞等）有关。

2．发病机制脂肪肝的发病机制至今存在争议，尚未阐明。

（1）酒精性脂肪肝：长期大量饮酒，由于乙醇只提供热能而不提供营养素，乙醇通过肝乙醇脱氢酶（HDH）代谢为乙醛和进一步氧化时，还原型辅酶Ⅰ／辅酶Ⅰ（NADH／NAD）比例增加，肝内氧化还原状态异常，影响线粒体功能，抑制氧化磷酸化和脂肪酸氧化，三酰甘油在肝内大量堆积。

（2）非酒精性脂肪肝：肥胖、非胰岛素依赖型糖尿病、高脂血症等单独或共同构成非酒精性脂肪肝的易患因素。各种致病因素可通过一个或多个环节改变导致肝细胞内三酰甘油（TG）异常堆积：

①高脂饮食、高脂血症以及外脂肪组织运动增加，致使脂肪酸（FFA）输送人肝增多；

②肝细胞过氧化酶增殖体受体（PPAR）

和线粒体解偶联蛋白-2（UCP-2）基因表达增强，线粒体能量合成不足，导致线粒体功能障碍，FFA在肝细胞线粒体内氧化磷酸化及β-氧化减少，进而转化为TG增多；

③肝细胞FFA合成和TG能力增强或从糖类或转化为TG增多；

④极低密度脂蛋白（VLDL）合成不足或分泌减少导致TG转动出肝细胞减少。结果肝细胞内TG合成与分泌之间的动态平衡受损，进而导致中性脂肪为主的脂质在肝细胞内异常沉积。

病理肝细胞脂肪变性常弥漫累及整个肝脏，根据其在肝脏的累及范围将脂肪肝分为轻、中、重三型。轻度指脂肪含量占肝湿重的5％～10％或光镜下单位面积见1／3～2／3的肝细胞脂肪变性，中度指脂肪含量占肝湿重的10％～25％或光镜下单位面积见2／3以上的肝细胞脂肪变性，重度指脂肪含量占肝湿重的25％～50％或光镜下几乎所有的肝细胞脂肪变性。单纯性脂肪肝组织学改变以肝细胞脂肪变性为主，而不伴有肝细胞变性坏死、炎症及纤维化。肝组织切片HE染色显示肝小叶内1／3以上的肝细胞内出现单个直径＞25tμm的脂滴，细胞核被挤压而移位。脂肪性肝炎的病理特征包括脂肪变性、多种炎症细胞浸润，肝细胞坏死、糖原颗粒、Mallory小体和肝纤维化。在脂肪性肝的基础上，部分患者尚可发展为肝硬化，其病理形态学类型为小结节性。

临床表现轻度脂肪肝大多没有任何症状，部分患者有疲乏感觉，或仅觉近期有腹部有胀满感，绝大多数经体检时通过B型超声或CT检查等才被发现。

非酒精性脂肪肝患者30％～100％存在肥胖。中、重度病者大部分表现为食欲缺乏、恶心、呕吐、体重下降、乏力、腹胀、肝区不适或隐痛，少数患者可出现轻度黄疸。体格检查可触及肿大的肝脏（一般在右肋下2～3cm以内），表面光滑，边缘圆钝，质地软或中等硬度，可有轻度压痛，部分患者有叩击痛。重症病人可出现肝硬化表现。

脂肪性肝纤维化和肝硬化的治疗

肝纤维化是肝脏在各种损害因子的作用下渐进性的病理过程，以肝组织内细胞外基质（ECM）增加为特征。临床上，无论是酒精性还是非酒精性脂肪肝均可诱发肝纤维化，并且最终可导致肝硬化和肝功能衰竭。目前认为，肝纤维化肝硬化的处理可分为以下5个不同的重要步骤：（1）去除剌激因素、减轻肝脏炎症；（2）干扰ECM的产生；（3）增加ECM的降解；（4）抑制肝星形细胞激活与增殖；（5）提高肝细胞的功能，或增加肝细胞的数目。

现认为，抗纤维化治疗应提前到与治疗原发病同时进行，而待肝纤维化业已形成后，再促其降解或吸收则要困难得多。目前人们已开始从不同的角度对肝纤维化进行阻抑治疗的研究，并发现了一些有希望、可能有良好前景进入临床应用的抗纤维化的中西药物，以及基因转移或反义核酸等新技术。目前基因治疗距离临床应用尚需很多时间，有待于国内外不断进行深入细致的研究。

1．西药治疗

据认为，维甲酸、干扰素、脯氨酸类似物、脯氨酸羟化酶抑制剂和秋水仙碱等药物在胶原生成过程中至少干预其中一个（在多数情况下是数个）步骤。维甲酸和β胡萝卜素等维生素A制剂具有治疗潜能，但要考虑其长期使用会导致肝纤维化，尤对同时存在肾功能损害和/或高脂血症者。干扰素能抑制肝星形细胞的增殖，降低胶原合成和抑制纤维连接素基因的表达，可在不抑制病毒复制的情况下减轻肝纤维化。人类的干扰素有α、β、γ三型，目前认为α、γ干扰素具有明显的抗肝纤维化作用，且以γ干扰素的抗纤维化效果最强，但这类药物同时也抑制肝细胞的增殖，且疗程中可能出现白细胞减少、脱发、体重减轻和倦怠等不良反应。因此，对代偿性肝硬化患者使用干扰素可能会导致失代偿状态。目前干扰素主要用于慢性病毒性肝炎活动期的治疗，以兼顾抗病毒和抗纤维化，对已发展至失代偿性肝硬化后则不主张应用。脯氨酸类似物或脯氨酸拮抗剂--氧化戊二酸盐羟脯氨酸因无选择性，在理论上至少能抑制全身含脯氨酸物质的合成。现对脯氨酸羟化酶抑制剂如铃兰氨酸等药物了解较少，然而这些抑制剂的临床实验在国外已进行。对单胺氧化酶活性有抑制作用的D-青霉胺因副作用较多,现已不考虑用于抗肝纤维化治疗。秋水仙碱能作用于胶原连锁反应的不同阶段，但用秋水仙碱对肝硬化（主要为酒精中毒所致）患者进行的大规模临床研究并不成功，其在改善肝功能、抗纤维化和延长患者生存率等方面并不显著优于安慰剂。因为即使在一项认为其疗效较好的报道中，与安慰剂对照组相比，治疗组的入选前白蛋白水平高，且女性患者数目不成比例，并且治疗组失访率太高。肾上腺皮质激素可抑制胶原合成，并可抑制胶原酶的活性，促进胶原降解，但该类药物长期应用，有严重副作用，并降低机体免疫力，故难以被临床推荐用于治疗肝纤维化。实验研究表明，肝细胞生长素有剌激胶原酶活性以促进胶原降解，并可抑制TGFB基因的过度表达，以及抑制肝细胞的凋亡，从而起间接抗肝纤维化的作用，此外它还可动员脂肪，有可能减轻脂肪肝，有必要进一步验证其对脂肪性肝纤维化和肝硬化的临床疗效。从大豆中提取的多不饱和卵磷脂中的二亚油酰卵磷脂可有效防治实验狒狒酒精性肝炎和肝纤维化，抗纤维化的机制为提高肝内卵磷脂含量、抑制肝星形细胞的激活，减少胶原生成，并提高胶原酶的活性，促进胶原降解。

近来，通过影响血小板及其衍化生长因子（PDGF）的活性，以防止慢性肝病病程中胶原的生存已成为抗纤维化的热点。Wanless等的研究发现，75%准备肝移植的肝硬化患者肝静脉的小血管内分布有不同来源的栓子，而这种现象肯定与纤维化有关，提示栓塞是一种肝纤维化的病因而不是肝硬化的结果。这种假设被同一作者的研究所证实，他们发现在鼠肝硬化的起初阶段给予抗血小板药物潘生丁能降低羟脯氨酸水平和脾脏重量。另一抗血小板药物--已酮可可碱，可降低胶原和星形细胞的增殖。其有效作用可能与该药能改变PDGF受体后信号有关，而不是其特异的抗血小板作用。中医活血化淤防治肝纤维化的有效性，可能与这些药物具有抗血小板和防止微血栓形成有关。

总之，慢性肝病的抗纤维化治疗的研究虽有一定进展，但多数药物或措施尚处于体外或动物实验阶段。尽管一些西药已用于临床抗肝纤维化治疗，但均因疗效不确切和/或毒副作用大而使临床医师选药困难，应用中国传统中草药防治肝纤维化在基础和临床研究方面也有待于更多努力。目前研究的重点应是选用各种可能有效的抗肝纤维化药物进行前瞻性双盲对照研究，以了解其确切的疗效，从而放弃一些作用不太肯定的抗肝纤维化药物，筛选出确实安全有效的药物，在此之前切忌盲目联合应用各种抗纤维化类药物。

哪些药物可改善肝细胞的功能

肝细胞损害及肝功能减退为慢性肝病肝硬化的主要表现之一。肝硬化时肝功能的降低是反映各个肝细胞（“病变”肝细胞）的亚最佳功能，还是由于肝脏的肝细胞太少而不能维持肝功能至今尚未阐明。如果是后者，那么判定肝细胞是否以最大速度增殖还是再生能力受到损害将尤为重要。细胞膜电位检测表明硬化肝脏的肝细胞不能发挥良好的功能。虽然可能加强肝细胞功能的药物尚待确定，前列腺素有许多特点可能起到这个作用，对晚期肝病患者进行前列腺素的人体实验已开展。

有研究证实，随着肝硬化程度的恶化(Child A级到C级)，肝细胞的增殖降低，即肝细胞再生能力受损。然而，目前尚不清楚肝再生能力降低的原因是由于缺乏生长因子，还是由于过多的生长抑制因子所致。肝细胞的再生是机体在肝损伤后所起动的复杂的细胞增殖过程，肝细胞再生受到包括年龄、性别、营养状态和微量元素等许多因素的影响。老年人、饮食中缺乏蛋白质、以及饥饿和饮酒均可减弱肝细胞的再生能力。肝细胞生长因子、前列腺素E2、硫醇类（谷胱苷肽、半胱氨酸）、维生素E等，均有一定的抗肝细胞坏死、促进肝细胞再生的作用。小柴胡汤、猪苓多糖、丹参、川芎及齐墩果酸等对实验性肝损伤有较好防治效果的中药，常同时具有促进肝细胞再生的作用。

在已知可循环的肝细胞生长抑制因子（氨、辛酸、转化生长因子B和GABA）中，Minuk等发现γ-氨基丁酸（GABA）是最强的肝再生抑制物，其作用机制涉及细胞膜功能改变，GABA能阻止与细胞增殖有关的去极化作用。这种作用干扰了阳离子生长促进剂，例如聚胺从细胞浆向带负电荷DNA的细胞核移动，从而增加转录和稳定mRNA。环丙沙星是一种有效的且是相对安全的GABA受体拮抗剂，同时这种喹诺酮类抗生素常用于治疗与晚期肝病有关的自发性细菌性腹膜炎和肝性脑病。Minuk等最新研究发现，环丙沙星能有效降低四氯化碳诱导肝硬化大鼠的肝脯氨酸和羟脯氨酸浓度。

防治内毒素血症对于脂肪性肝疾患有何益处

许多研究表明，肠源性内毒素血症是各种急慢性肝病和肝硬化病理解剖和病理生理改变的后果，它一旦形成又促进肝病发生和发展。因此，预防和治疗内毒素血症应是有效防治肝纤维化和肝硬化的重要组成环节，同时亦是提高急性肝功能衰竭成活率的主要措施。但是至今尚无防治肝硬化内毒素血症的特效方法。改善肝功能、减少门-体分流是减少肠源性内毒素血症的基础；给予乳果糖等药物改善肠道内环境可以抑制肠道革兰氏阴性菌生长繁殖，进而影响内毒素的生成和吸收；肠道微生态制剂通过调整肠道菌群，可以起到口服不吸收抗生素之功效而无其副作用。鉴于内毒素的大多数病理生理作用均是通过枯否细胞激活及其释放的TNFα等细胞因子所介导，已有应用TNF等相关细胞因子的抗体或其受体的拮抗剂防治酒精性肝病的实验研究，临床疗效如何尚待考证。

总之，当前除非对脂肪性肝纤维和肝硬化的病因及其发病机制有更深入的了解，否则不会发现有效的治疗措施。然而，如果微循环障碍、微血塞形成确是脂肪性肝炎肝纤维化形成的始因而非肝硬化的结果，那么抗血小板药物或者简单的每日服用的阿司匹林就可能很有益地改变这一疾病的自然进程。对于已患有肝硬化的患者，用中药和/或环丙沙星等治疗显然还需要在分子、细胞和大体动物水平上作进一步研究。

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