晚期肺癌就是绝症吗？肿瘤专家的这些答案可以“救命”

晚期肺癌就是绝症吗？有治愈可能吗？和医生的沟通中，哪些数据和关键指标是肺癌患者必须了解的？本文对话 中国医学科学院肿瘤医院内科主任李峻岭教授 ，指导患者了解肺癌治疗中的常用术语，更好地与医生沟通治疗方案。

不少刚确诊肺癌患者对肺癌治疗的了解存在误区，觉得“得病就要治愈，肺癌无法治愈，晚期了还不如不治”。您怎么看待呢？

李峻岭 ：癌症治疗的“治愈”指临床治愈，即在很长一段时间内临床上检查不出疾病。如患者治疗后5年没复发，后续复发或转移概率很低。“治愈”是让患者不再因肿瘤致死。

达到临床治愈，第一是手术切除肿瘤病灶，第二是放射治疗，用于一些特定的早期肺癌，如患者有糖尿病、心脏病，不能承受手术治疗，就可选择放射治疗，也能达到和手术相似的结果。第三是免疫治疗，适合免疫治疗的患者可以达到一个超过5年的生存期。部分患者停止了免疫治疗，也能生存，继续处于一种疾病的缓解状态，我们也认为得到了治愈，这是免疫治疗独特的机制决定的，这两年陆续公布的PD-1帕博利珠单抗的长期数据已经证明了这一点，提升了晚期肺癌患者的5年生存率。

其他如靶向治疗，以ALK阳性的肺癌患者为例，治疗后较多活到六七年。我们称这种状况为慢病化，即肿瘤还在，但治疗后控制住了。

目前在临床上，早期肺癌大多可以根治，体检发现肺里有阴影，及时做手术的患者都可达到治愈。但出现咳嗽、胸闷、憋气等症状再去查，多数是中晚期，失去了手术机会，但现在肿瘤治疗的方案年年进步，我们有很多疗法来控制肿瘤。

从这个角度讲，遇到不了解肺癌且十分在意“治愈”的患者家庭，我们会解释配合医生尽快治疗的必要性，以及医生一定会帮他们争取活得更久。

在患者和医生共同决策治疗方案的过程中，是否有些患者会受到病友或网络文章影响，觉得某一个或几个“有效率”高的药物对他来说也会更有效，一定要用这种药？

李峻岭： 药物的评价指标要看肿瘤的全程管理，例如：转移性肺癌患者活了五年，不是一种药物创造的，而是多种治疗手段帮他提高生存时间，这就像一场接力赛，其中帮患者“跑”得时间最久的治疗手段，就是效果最好的。

但这种评价仅针对个体，而非一个整体的研究。我们需要药物在更多患者中试试，考察其安全性和疗效，所以才有药物临床试验，临床试验中常用的指标有ORR（客观缓解率）/PFS（无进展生存期）/OS（总生存期）3。

其中OS定义为从患者入组开始用药，到因为任何因素导致的患者死亡的时间，是反映患者生存获益的金标准，但是需要较大样本量且耗时较长，特殊情况下可用其他指标替代。比如早期单臂临床试验常用的ORR，可以反映药物的抗肿瘤活性。PFS和OS关联度更高，也是OS常用的替代终点3。

所以通常我们需要结合ORR/PFS/OS来综合判断药物疗效。大多情况，OS是临床试验精确可靠的首选终点3和判断疗效的首选指标。

有些患者用药治疗后比较心急，期待马上见效，甚至每周、每月查肿瘤标志物，标志物有一点上涨就很惊慌。您怎么看待？

李峻岭： 药物起效主要看客观指标和主观指标，客观指标中如影像学，给患者做CT，看治疗前后患者肿瘤变大或是缩小了。

其次是主观指标，看患者个人感受，尤其在免疫治疗阶段，有些人会出现假性进展，CT发现治疗后病灶变大了，但患者感觉很好，这是因为免疫细胞进入肿瘤，和肿瘤细胞激烈战斗，在影像学上表现为病灶增大，但只要再过段时间，肿瘤被消灭或者是被大量杀伤，病灶就会变小，所以我们称之为假性进展。

另外，肿瘤标志物也是患者比较关注的一点，但不建议过分看重，因为影响因素较多，可能因为身体其他问题有短暂升高，不是特别准确。

所以医生做疗效评估看的是一个指标辅助下的综合情况，从制定下一步治疗计划。

癌症治疗过程漫长，不少患者觉得身体查不到肿瘤就是没事了，不来医院了。您如何鼓励这些患者坚持沟通和随访呢？

李峻岭： 我建议治疗后病人终身随访，不管是否“治愈”。首先，随访可以准确检测是否复发，其次，肺癌患者出现其他癌症的几率可能比普通人高。

患者体内的肿瘤生存微环境就像“植物生长的土壤”，从前长出的肿瘤被切掉了，但再长出同类型“植物”的概率就比没有长过的人高，因为体内微环境更易于此类肿瘤的生长，所以要定期检查。

正常人也要每年体检，一定要重视预防和随访。

综述分享：小细胞肺癌的免疫治疗

　免疫治疗可全身性杀伤肿瘤细胞，提高机体免疫功能。由于是自身的免疫细胞，本身无毒副作用，与放化疗联合应用时除了可抵消部分放化疗的毒副作用外，并可起到增敏作用。

1、免疫治疗主要是调整机体免疫系统而不是肿瘤细胞，因此可用于对各种肿瘤的治疗（T细胞淋巴瘤除外），与中医治疗肿瘤的“扶正祛邪”理论异曲同工。

2、由于免疫应答在体内的动态变化，使其在杀瘤功能方面具有多样性（清除治疗诱导的耐受和静息肿瘤细胞），由此减少了潜在肿瘤耐受的可能性。

3、免疫应答具有记忆特征，由此可在体内发挥持续杀灭肿瘤活性。

源自多睦健康官网

由于手术治疗根治性切除率低、术后复发转移率高、 5年存活率低。即使是早期病变，不少肿瘤仍有较高的转移率。而放射治疗和化疗虽对多种晚期恶性肿瘤均有较高的近期有效率, 但对生存期延长效果不满意（不能去除耐受细胞）。因此,有效的免疫细胞治疗联合手术、放疗和化疗可延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）,从而改善患者生存质量（QOL）,提高肿瘤治愈率。

参考文献：Iams, W.T., Porter, J. & Horn, L. Immunotherapeutic approaches for small-cell lung cancer. Nat Rev Clin Oncol (2020). https://doi.org/10.1038/s41571-019-0316-z

FDA批准了化疗联合PD-L1抑制剂atezolizumab作为小细胞肺癌的一线治疗，纳武单抗和帕博利珠单抗作为小细胞肺癌的单药三线治疗。从此，免疫检查点抑制剂登上了小细胞肺癌治疗的舞台。几十年不变的治疗策略终于迎来改变。

小细胞肺癌有自身的免疫学特点和分类。首先，小细胞肺癌的肿瘤突变负荷较高，已证实肿瘤突变负荷可以预测免疫治疗效果，鉴于小细胞肺癌对化疗敏感，可以促进免疫抗原的释放，增加t细胞反应，这是将免疫治疗和化疗结合应用于小细胞肺癌的理论基础之一。

回顾性研究发现，在接受免疫治疗前样本里具有更多的浸润性T细胞，治疗效果越好。若在小细胞肺癌患者里面细分，调节性T细胞在未进展的患者中和更好的预后相关。CD45记忆性T细胞在脑转移患者里面和更长的生存率相关。患有神经性PNS的SCLC患者和患有内分泌性副肿瘤综合征（PNS）的SCLC患者以及未患有副肿瘤综合征的SCLC患者相比，前者的PD-1 / PD-L1相互作用评分显着提高，且具有CD4和CD8浸润增加的趋势，浸润率更高，OS有所改善。而在广泛期患者中，PD-L1高的患者具有更好的临床结果。综上，SCLC的肿瘤免疫浸润和更好的治疗结果有关。

初步临床试验发现80％的SCLC肿瘤的PD-L1染色少于1％。这与SCLC中高的肿瘤突变负担不一致，暗示SCLC肿瘤拥有独立于PD-1 / PD-L1的免疫逃避方法。因此，对于小细胞肺癌的免疫微环境，还需要进一步的了解。

SCLC细胞可分为四个主要的分子亚型。这些亚型可由RNA测序得到：

1.SCLC-A,高水平的achaet -scute同源物1 (ASCL-1)表达为特征

2.SCLC-N,高水平的神经源性分化因子1（NeuroD1)表达为特征

3.SCLC-Y,表达转录共激活因子YAP1

4.SCLC-P，表达POU2类结构域 2类转录因子3 (POU2F3)表达

未来的研究应明确这些SCLC亚型与免疫生物学特征之间的关系，并考虑选择特定分子亚型的前瞻性临床试验设计。

最初的三期临床试验尝试使用ipilimumab（CTLA-4单抗）联合化疗比较单纯化疗，结果不如人意。这项2016年的研究得出，免疫治疗联合化疗组的OS,PFS,ORR并没有提升。

随后2018年的IMPower133带来曙光，IMpower133是一项国际、双盲、随机、安慰剂对照的III期试验，评估在卡铂和依托泊苷中添加Atezolizuma（商品名TecentriqPD-L1单抗）后，一线治疗的疗效和安全性。此研究共招募了403例初治的 ES-SCLC患者。结果是OS,PFS均得到改善，然而ORR依然没有区别。不过，2019年3月18日，罗氏宣布，FDA已批准Tecentriq联合化疗(卡铂和依托泊苷)，用于一线治疗广泛期小细胞肺癌。

2019年的CASPIAN试验更进一步。患者被随机分成三组：

1.durvalumab（PD-L1单抗）+Tremelimumab（CTLA-4单抗）+化疗，化疗4周期结束后继续用durvalumab ±treme直到进展；

2.durvalumab? +化疗，化疗4周期结束后继续用durvalumab直到进展；

3.化疗4-6周期。

在durvalumab组中，患者接受至多4个周期的化疗，而化疗组允许至多6个周期的化疗和预防性颅内照射。与单用化疗相比，durvalumab联合化疗能显著提高患者的OS，并且这一临床获益具有统计学意义。相较于单纯化疗组的OS（10.3个月），durvalumab联合化疗组的OS达到了13.0个月。不光OS得以提升，ORR也具有优势（79.5%vs70.3%）。值得注意的是，IMPower133和CASPIAN的试验略有不同，后者是非盲且允许使用顺铂，但这两个试验的生存数据几乎相同。

这些结果表明，前期化疗加上针对PD-1或PD-L1的ICI作为ES-SCLC患者的治疗策略取得了成功。大约10%的SCLC患者会发展成PNS（副肿瘤综合征），神经系统的PNS被认为是自身免疫性后遗症。考虑到自身模拟激活的可能性，在接受IMPower 133或CASPIAN联合化疗的患者中，未观察到PNS或其他3、4级不良事件的显著增加。此外，其他与治疗相关的不良事件的类型和发生率与ICIs联合化疗的NSCLC患者相似。

一线维持治疗的两个临床试验结果都不尽如人意。2018年一项单臂二期试验在广泛期患者中，化疗后使用K药维持治疗，然而PFS,OS,ORR都未得到显著提升。随后2019年的三臂三期试验CheckMate451，比较O药联合ipilimumab，单药O药和安慰剂用于维持治疗，OS,PFS无显著提升，但在亚组分析里，化疗后5周内使用纳武单抗的患者OS有提高，提示化疗后短时间内肿瘤抗原的暴露可以提高免疫治疗的效果。

之前的NCCN并未对SCLC三线或后线治疗提供具体建议，而是建议参加临床试验作为首选。真实世界的研究数据显示，接受各种各样三线治疗的小细胞肺癌患者，其客观缓解率（ORR）为21.3%，中位缓解持续时间（DOR）为2.6个月，中位总生存时间（OS）为4.4个月，1年生存率仅为11%。

FDA根据来自CheckMate 032的数据批准Nivolumab用于小细胞肺癌三线或一线以后的治疗。CheckMate 032是1/2期，多中心，开放标签研究入组研究，比较了nivolumab和nivolumab加上ipilimumab治疗先前接受过化疗治疗的SCLC或其他晚期/转移性实体瘤，无论其PD-L1水平如何。在109例接受三线或以后三线nivolumab单药治疗的患者中，ORR为11.9％。PFS中位数为1.4个月，OS中位数为5.6个月。

CheckMate331是一项III期临床研究，对比纳武利尤单抗（O药）与化疗二线治疗小细胞肺癌的疗效。对于整体患者来说，中位OS为O药vs化疗为7.5个月vs8.4个月，HR为0.86。该结果也宣告O药二线治疗SCLC的失败ORR：对于整体患者来说，O药vs化疗为13.7%vs16.5%。O药治疗的有效率低于化疗组，O药使用的无进展时间低于化疗组。

KEYNOTE-028研究和KEYNOTE-158研究已经证明，PD-1单克隆抗体帕博利珠单抗（Keytruda）单药疗法在先前接受治疗的广泛期小细胞肺癌的中显示出抗肿瘤活性。Keynote028中患者接受K药10mg/kg，q2w；keynote158中患者接受K药200mg，q3w。两项研究中共83例符合疗效分析（keynote158，n=64；keynote028，n=19）。KEYNOTE-028中，只包括肿瘤细胞免疫浸润和PD-L1联合阳性评分(CPS)≥1%的患者。在24例复发的SCLC患者中，ORR为33%，中位PFS为1.9个月，中位OS为9.7个月。在keynotes -158中，包括107例复发性SCLC患者，ORR为18.7%，PFS中位数为2个月，OS中位数为9.1个月。

IFCT-1603是随机的II期临床试验，旨在评估一线铂-依托泊苷化疗后SCLC中atezolizumab的效果。Atezolizumab的中位无进展生存期为1.4个月，化疗为4.3个月。两组之间的总生存期无明显差异。中位总存活为9.5个月和8.7个月。Atezolizumab单一疗法在复发性SCLC中未能显示出明显的疗效。

综上所述，尽管三线治疗采用免疫疗法单药有优势，但是二线治疗试验都宣告失败。因此FDA批准ICI单药治疗，包括O药或K药，仅在三线或更晚的情况下使用。

这个指标被认为可能是对ICIs反应的预测生物标志物，在SCLC患者的一线治疗和维持治疗以及二线或后期治疗中都是如此。在肿瘤细胞或免疫细胞上PD-L1表达≥1%或≥5%的患者中，化疗+atezolizumab单抗与化疗+安慰剂组相比，OS无明显改善。在肿瘤和免疫细胞PD-L1表达均

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