2024年许兴智的研究成果

人类肿瘤的发生需要激活癌基因(Oncogene)和抑制抑癌基因(Tumor suppressor)。上皮生长因子受体(Epithelial growth factor receptors, EGFR)和(或)ErbB2的过度表达和(或)基因扩增发生在多种肿瘤中, 尤其是乳腺癌。 检验点控制系统(Checkpoint controls)确保细胞在进入细胞周期的下一阶段之前察觉并对异常情况(如DNA损伤，复制应力，染色体的异常分离等)做出反应。这些检验点包括：DNA损伤依赖型检验点，由复制阻滞所触发的S期检验点,和可以确保染色体被正常地分离到子细胞的纺锤体检验点。检验点的缺陷可能会导致基因组缺乏稳定性(Genome instability)，在这种情况下机体容易发生癌变。不难发现这些检验点信号转导途径通常是由遗传的、有癌变倾向的紊乱基因和(或)抑癌基因组成。这些抑癌基因包括：共济失调毛细血管扩张突变(ATM ，Ataxia telangiectasia mutated), Nijmegen破损综合症( NBS1 ，Nijmegen breakage syndrome), 共济失调毛细血管扩张失调( MRE11 ，Ataxia Telangiectasia-like Disorder),乳腺癌敏感性基因1 BRCA1 (breast cancer susceptibility gene 1), TP53 (Wahl and Carr, 2001), 含有 FHA (forkhead associated) 结构域的检验点激酶 CHK2, 和有丝分裂纺锤体检验点激酶 Bub1。同时，γ射线和化疗药物可以诱发DNA损伤, 也是癌症治疗的主要手段。操纵检验点基因可能最终会有利于癌症的化学疗法和放射疗法。 自1996年以来一直致力于肿瘤细胞学的研究, 尤其是在ErbB受体的讯号传递和DNA损伤诱发的细胞周期检验点调控的机制上，颇有成就。

在读博士期间(1996-1999, University of South Carolina, Dr. Lucia Pirisi实验室)，本人利用多步体外高危型人乳头瘤病毒16型诱导癌变模型来研究转化生长因子(Transforming growth factor alpha,TGFα)前体(precursor)的生物学。Dr. Pirisi是病理和微生物系的正教授(full professor),South Carolina癌症中心的协调委员会主任。她是高危型人乳头瘤病毒和宫颈癌研究的先锋人物之一。 第一次发现了由不同的外显子拼接形成的两种TGFα前体突变体，并分别命名为VaⅠ和VaⅡ。更重要的是，我们发现VaⅠ和VaⅡ通过其C 端与ErbB2受体相互作用而形成复合体，从而激活ErbB2受体。我们提出一个配体诱导形成ErbB受体异源性二聚体的新模型。这个模型可能能够解释为什么Herceptin(人类化的单克隆ErbB2抗体)只在少于50%过度表达ErbB2的乳腺癌患者中有效。这些成果发表于ONCOGENE (1999, 18:5554-62和 2000, 19:3172-81)。

在耶鲁大学医学院做博士后期间(2000年1月-2004年6月)(Dr. David Stern实验室)，为了拓宽研究领域，本人开始利用哺乳类系统来研究DNA损伤的信号传递。Dr. Stern是病理系的正教授,YALE癌症中心乳腺癌研究组的主任。 他是ErbB受体生物学研究的先锋人物之一，同时在酵母DNA损伤检验点调控领域颇有建树。我和另一个同时进入实验室的博士后开始研究人体细胞DNA损伤的信号传递。在短短几年里我们取得了一系列的成果，并在这一领域有一定的影响力。在这期间，面对激烈的竞争，我以PI的身份成功申请到2个知名的博士后基金(Leslie H Warner基金会博士后基金和美国国防部乳腺癌博士后基金(US万/年，共3年))。 (我为第一完成人或通信作者)：

(1) 检验点激酶 CHK2是DNA损伤信号传递的主要效应者(Effector)。CHK2突变发生于乳腺癌等多种肿瘤。我们在实验数据的基础上，提出了第一个检验点激酶CHK2的激活模型，此模型可以放大和传递DNA损伤信号(Molecular & Cellular Biology 2002, 22:4419-32)。这个模型已被同行广泛接受，是当前CHK2激活的标准模型。发表的论文已被引用超过70次。

(2) NFBD1/MDC1基因编码一个含有FHA结构域和BRCT结构域的新蛋白，我们首次证实了NFBD1是DNA损伤信号传递途径中最早被激活的蛋白质之一(Journal of Biological Chemistry 2003, 278:8795-803)。发表的论文已被引用40次。

(3) 我们进一步用免疫亲和纯化(Immuno-affinity purification)结合质谱分析发现并鉴定了MRE11-RAD51-NBS1复合物与NFBD1的相互作用。 我们用免疫共沉淀(co-immunoprecipitation)法发现ATM， TP53，gamma-H2AX, 和53BP1与NFBD1的相互作用。这些相互作用是以NFBD1的FHA结构域或BRCT结构域为媒介的。细胞内过度表达这些片段会导致许多检验点蛋白在被gamma射线损伤后不能形成细胞核聚集点(Nuclear foci)，由此，我们提出了NFBD1是参与DNA损伤信号传递和修复因子的召集者和组织者(ORGANIZER)之一 (FASEB J. 2003, 17:1842-48)。发表的论文已被引用30次。

(4) 我们同时也在做先天性小脑病(PRIMARY MICROCEPHALY)基因之一MCPH1 (MICROCEPHALIN) 的功能性研究。先天性小头畸形是一种罕见的神经疾病，这种疾病是由于大脑的形成和生长不正常而导致患者头部异常小。患这种疾病的儿童可能很矮小并且伴有癫痫发作，而且出现一定程度的智力障碍。我们发现 MCPH1可能通过调控BRCA1和CHK1来影响DNA损伤诱导的细胞周期检验点。这个新发现不仅能最终帮助我们解释MCPH1与小头畸形的关系，而且还能说明MCPH1与防止癌症恶化的DNA损伤反应是如何联系在一起的。其论文发表在 Journal of Biological Chemistry(2004,279:34091-94)的Accelerated Publications 栏目中并被选为 PAPERS OF THE WEEK (Top 1% publication)。由American Society for Biochemistry and Molecular Biology (ASBMB) 撰写的新闻报道被许多中外科普网站转载。论文被引用超过30次。

这一新发现还对治疗疾病具有潜在的应用价值。我们发现MCPH1与DNA损伤反应有关，这意味着MCPH1功能丧失可能促进癌症的发生。如果这样，通过基因治疗恢复MCPH1的功能，或通过其它方法上调包含MCPH1的通路可能会阻止这些突变个体的癌症发展。在肿瘤中使用MCPH1诘抗剂可能使得这些肿瘤对基因治疗更加敏感。

我领导的课题小组第一次发现ASPM定位于纺锤体，并对BRCA1有调控作用。这一结果发表于Cell Cycle。我们同时提出4个MCPH基因对BRCA1均有调控作用并且可能是抑癌基因。

我的课题小组将致力于以下几方面的工作：1)通过功能性鉴定与NFBD1或MCPH1相互作用的蛋白来进一步探讨问题其在DNA损伤检验点的作用；2)建立并鉴定Mcph1或 Aspm基因敲除小鼠的表型(phenotypes)；3）参与细胞周期检验点控制的蛋白磷酸酶的功能鉴定。 X. Zhong, G.P. Pfeifer, and Xingzhi Xu*. 2006. Microcephalin Encodes a Centrosomal Protein. Cell Cycle 5, 457-458.(Cover image) (times cited: 4)

X. Zhong, M. Liu, A. Zhao, G.P. Pfeifer, and Xingzhi Xu*. 2005. The Abnormal Spindle-like, Microcephaly-associated (ASPM) Gene Encodes a Centrosomal Protein. Cell Cycle 4, 1227-1229.(times cited: 7)

T. Rauch, X. Zhong, G.P. Pfeifer, and Xingzhi Xu*. 2005. 53BP1 is a positive regulator of the BRCA1 promoter. Cell Cycle 4, 1078-1083.

L.M. Tsvetkov, R.T. Tsekova, Xingzhi Xu, and D.F. Stern. 2005. The Plk1 Polo Box Domain Mediates a Cell Cycle and DNA Damage Regulated Interaction with Chk2. Cell Cycle 4, 609-617.(times cited: 2)

*

Xingzhi Xu , J.H. Lee, and D.F. Stern

. 2004. Microcephalin is a DNA damage response protein involved in regulation of CHK1 and BRCA1. Journal of Biological Chemistry 279, 34091-34094 (Accelerated Publication; Paper of the Week). (Cited: 31)

*Xingzhi Xu and D.F. Stern. 2004. Establishment of a cell-free system to study the activation of Chk2. Methods in Molecular Biology 280, 165-174 (invited contribution)

Xingzhi Xu and D.F. Stern. 2003. NFBD1/MDC1 regulates ionizing radiation-induced focus formation of DNA checkpoint signaling and repair factors. FASEB Journal 17, 1842-1848 (Cited: 28)

Xingzhi Xu and D. F. Stern. 2003. NFBD1/KIAA0170 is a chromatin-associated protein involved in DNA damage signaling pathways. Journal of Biological Chemistry 278, 8795-8803 (Cited: 38)

L.M. Tsvetkov, Xingzhi Xu, J. Li, and D.F. Stern. 2003. Polo like kinase 1 and Chk2 interact and Co-localize to centrosomes and the midbody. Journal of Biological Chemistry 278, 8468-8475 (Cited: 44)

Xingzhi Xu, L.M. Tsvetkov, and D.F. Stern. 2002. Chk2 activation and phosphorylation-dependent oligomerization. Molecular and Cellular Biology 22, 4419-4432 (Cited:71)

Xingzhi Xu, K.F. Kelleher, J Liao, K. E. Creek, and L. Pirisi. (2000) Unique carboxyl-terminal sequences of wild-type and alternatively spliced variant forms of transforming growth factor-? precursors mediate specific interactions with ErbB4 and ErbB2. Oncogene 19, 3172-3181 (Cited: 5)

J. Liao, Xingzhi Xu, and M.J. Wargovich

. (2000) Direct re-probing with anti-?-actin antibody as an internal control for Western Blotting analysis. BioTechniques 28, 216-218 (Cited: 25)

Xingzhi Xu, J Liao, K. E. Creek, and L. Pirisi. (1999) Human keratinocytes and tumor-derived cell lines express alternatively spliced forms of transforming growth factor-alpha (TGF-alpha) mRNA encoding precursors lacking carboxy-terminal valine residues. Oncogene 18, 5554-5562. (Cited: 5)

D. Liang, Xingzhi Xu, A. J. Chin, N. V. Balasubramaniyan, M. A. L. Teo, T. J. Lam, E. S. Weinberg and R. Ge. (1998) Cloning and characterization of vascular endothelial growth factor (VEGF) from zebrafish, Danio rerio. Biochimica et Biophysica Acta 1397, 14-20. (Cited: 33)

Xingzhi Xu, L. Liu, K.C.Y. Wong, and R. Ge. (1998) Cloning and characterization of two isoforms of the zebrafish thyrotroph embryonic factor (tef-alpha and tef-beta). Biochimica et Biophysica Acta 1395, 13-20. (Cited: 4)

M. Wan, M. Takagi, B.N. Loh, Xingzhi Xu, and T. Imanaka. (1996) Autoprecessing - an essential step for the activation of HIV-1 protease. Biochemical Journal 316, 569-573. (Cited: 6)

廖蓟, 许兴智, 刘珠耀. (1994) 用双维吸收-抑制法检测尿液ABH抗原. 上海医科大学学报21, 467-8.

*Xingzhi Xu, J. Liao, H. Fang, M. Li, and Z. Liu. (1993) ABO blood grouping on dental tissue. Journal of Forensic Sciences 38, 956-960.

*Xingzhi Xu and Z. Liu. (1993) Discussion of H substance in urine. Journal of Forensic Sciences 38, 8-9.

许兴智, 方浩, 刘珠耀. (1992) 骨组织ABH抗原的检测. 上海刑事技术7, 29-33.

*: 通信作者

摘要

1. T. Rauch, X. Zhong, G.P. Pfeifer, and Xingzhi Xu. 53BP1 is a positive regulator of the BRCA1 promoter. 70th CSHL SYMPOSIUM: MOLECULAR APPROACHES TO CONTROLLING CANCER, Cold Spring Harbor Laboratory, New York, June 1 - 6, 2005

2. Xingzhi Xu, GP Pfeifer, and DF Stern. Proteins with Twin Carboxyl-terminal BRCT domains in DNA Checkpoint Signaling. 10th SCBA International Symposium, Beijing, China, July 18-23, 2004.

3. Xingzhi Xu, L.M. Tsvetkov, and D.F. Stern. Chk2 activation and phosphorylation-dependent oligomerization. Keystone Symposia: Molecular Mechanisms .of DNA Replication and Recombination, Snowbird, Utah, January 2002.

4. Xingzhi Xu, J. Liao, K.E. Creek, and L. Pirisi. Unique Carboxyl Termini of Transforming Growth Factor-a Precursors Derived from Alternative Splicing Mediate Interactions with the Intracellular Domains of the ErbB ReceptorsJ. Oncogenes and Growth Control, San Diego, California, August 1999.

5., Xingzhi Xu, K.E. Creek, and L. Pirisi. Isolation and partial characterization of a variant EGF receptor mRNA from HPV16-transformed human keratinocytes. 17th International Papillomavirus Conference, Charleston, South Carolina, January 1999. pp415.

6. Xingzhi Xu, K.E. Creek, and L. Pirisi. Human keratinocytes and tumor-derived cells express alternatively spliced forms of TGF-alpha mRNA encoding TGF-alpha variants lacking the C-terminal valine critical for cleavage of the membrane-anchored precursor. Proceedings of the 89th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, New Orleans, LA, March 1998, Page 406, Abstract# 2760.

7. Xingzhi Xu, K.E. Creek, and L. Pirisi. Alternative splicing of transforming growth factor alpha in normal and HPV16-transformed human epithelial cells. 16th International Papillomavirus Conference, University of Siena, Italy, Sept 1997.

8.

Xingzhi Xu, K.C.Y. Wong, and R. Ge. Cloning

and characterization of zebrafish thyrotroph embryonic factor. 1996 Zebrafish Development & Genetics, Cold Spring Harbor Lab, New York, April 1996.

9. Xingzhi Xu, T. Gu, and Z. Cao. Effects of small-volume whole blood transfusion in non-critical surgery patients. The 1st National Scientific Conference for General Surgeons, Yanzhou, China, August 1994. (Chinese)

10. J. Lu, Xingzhi Xu, and J. Song. The experimental study of tartrate and magnesium mixture on the prevention of calcium oxalate renal stone. The Symposium of Chinese Urological Society, Xi’an, China, October 1992. (Chinese)

山东教育学院现在是什么学校

还记得第一季播出的盛况吗？填补了篮球综艺的空缺，一时间占据了各大平台。也正是那时候，草根篮球才得以更加深入人心。那一季，涌现了许多业余篮球界的精英力量，其中就有叶文灏。

他是东莞本土人，来自篮球重镇大朗，小时候因为篮球，他的成绩一落千丈，索性就去体校训练期间，被当时还在东莞的马可波罗队相中，去青年队试训。在体校接受专业且系统的训练，凭借对篮球极高的领悟，叶文灏成功挤进东莞新世纪梯队，开始了半职业道路。

从U17升上二队，在球队当家球星张凯等人的呵护下，叶文灏一直是个极具培养前途的小后卫。待的时间久了，叶文灏走到了十字路口：是继续留在东莞马可波罗呢？还是选择上大学？叶文灏毅然选择退队去上大学。

当时因为有过职业背景，也是注册运动员，很多学校招高水平运动员主要还是为了打CUBA，但是叶文灏的背景让他无缘CUBA，很多学校都没有出手，直到集美大学抛来了橄榄枝。

打不了CUBA没关系，叶文灏在全国体育院校篮球联赛中，带领集美大学2017年和2018年两度率队杀进SCBA全国8强。

188cm+80kg的标配身材，能突能投、持球过半场只需3秒，叶文灏一路成为集美大学明星控卫、校队队长、“集美大学第一球星”。两年前参加也是本着为学校篮球队做宣传，前半段几乎毫无镜头，挺进60强以后得到导师与队友的肯定。

从魔王赛到总决赛，他慢慢有更多的上场时间，也被更多人看到了。更重要的是，让爸妈多看看自己的镜头。

因为颇有模特范的俊朗外表和身材，叶文灏参与了更多的商业品牌活动，但是他没有忘记自己心爱的篮球。之前他表明想代表大朗队征战东莞市联赛，这一切在今年得到了实现。

东莞市联赛之前，叶文灏入选了2020广东省篮球联赛的东莞队，不过没有前去报道，当时很多人都在问，叶文灏去哪了？东莞市联赛的大朗队毫无意外的出现了他的名字，当然他也成为了小刺猬的重点关注对象。

今年阵容强大的大朗队，由于磨合问题，早早退出了争冠行列。不过叶文灏的表现可圈可点，第一年登陆东莞市联赛的舞台，却打出了很不错的精气神，防守非常积极。

院校专业：

山东体育学院创建于 1958年，是国内高水平省属普通高等体育院校。学校建有济南（校本部）和日照两个校区，总建筑面积58万平方米，各类训练场馆约17万平方米。山东体育学院青岛产教融合实训基地（运动休闲产业学院）一期工程已于2021年5月在莱西市七星河畔开工建设，项目占地580余亩，建筑面积15.5万平方米，总投资16亿元，为政府交钥匙工程，2023年交付使用。,学校现有教学机构 12个，包括国家足球学院、国家篮球学院、中国举重学院3所“国字号”学院和1所附属中学（挂山东省体育实验中学牌子，设初中部和高中部，办学规模3000人，面向全省招生）。其中，国家足球学院、国家篮球学院是全国唯一省部共建的以足球、篮球为特色的应用型国家级专项运动学院。,学校以体育学学科为主，是山东省 2017—2023年博士学位授予立项建设单位、全国首批体育专业硕士学位研究生和体育学硕士一级学科授予权单位。体育学一级学科下设体育人文社会学、运动人体科学、体育教育训练学、民族传统体育学、运动康复学等5个二级学科，以及3个体育专业硕士学位培养领域（体育教学、运动训练、社会体育指导），与北京体育大学、上海体育学院、英国拉夫堡大学等多所高校联合培养博士研究生。,现有在校生 1万余人，其中本科生8300余人、研究生600余人、中专生1300余人。现有本科招生专业15个，其中社会体育指导与管理专业、休闲体育专业获批国家级一流本科专业建设点，体育教育、运动训练、武术与民族传统体育、运动人体科学、特殊教育、运动康复、应用心理学等专业获批省级一流本科专业建设点。拥有社会体育指导与管理、特殊教育、运动训练等3个山东省高水平应用型培育立项建设专业群。学校在全国首创马术运动与管理、电子竞技运动与管理专业本科教育的先河。,现有教职工 726人，其中正高级58人、副高级235人，博士生导师12人、硕士生导师227人。有新世纪百千万人才工程国家级人选、享受国务院特殊津贴专家、有突出贡献的中青年专家、泰山学者青年专家、国家体育总局优秀中青年专家等高层次人才51人，山东省高校黄大年式教师团队2个，其他省部级以上教学科研团队7个。,学校现有运动健康与健身科技重点实验室、体育健身器材装备与技术重点实验室、运动戒毒实验室、运动与健身科学实验教学中心、运动与健身科学虚拟仿真实验教学中心、运动监控大数据中心、运动人体科学实验教学中心、数字体育实验教学中心等 29个重点实验室和教学示范中心，各类仪器设备总值约2亿元。图书馆藏书261万册，是省内最大的体育文献信息资源中心。,“十三五”以来，学校累计获批国家级项目17项，包括国家重点研发计划课题1项、国家社会科学基金重点项目3项。同时，获批省部级项目等200多项，发表高质量学术论文500余篇，出版专著、教材50余部，申请国家发明专利和实用新型专利100余项。获得教学科研奖励30余项，包括山东省科技进步一等奖、山东省教学成果一二等奖6项、中国体育科学学会科学技术一等奖1项、中国轻工业联合会科技进步一等奖1项。由我校发起并承办、中国体育科学学会主办的“全国体育科技创新大赛”永久落户我校。,学校不断深化 “政产学研”协同创新，创建了28个科技创新服务平台和文创基地，包括国家体育总局科学健身示范区、教育部中华优秀传统文化传承基地、“一带一路”国家体育文化研究中心、全国幼儿体育发展研究中心、山东省科学健身指导中心、山东省校园足球发展研究中心暨校园足球训练总营、山东省体育产业研究院、山东体育政策研究中心、山东省体育健康产业创新创业共同体、山东省互联网+体育科技协同创新孵化基地、山东省学生体质健康促进中心、齐鲁体育文化遗产博物馆（齐鲁体育文化研究中心）、齐鲁武术与民族传统体育研究发展中心、山东省体育艺术发展研究中心等。受省教育厅委托，山东省普通高等学校和中小学体育教学指导委员会联合秘书处、山东省省级体育专项特色学校管理办公室设在我校。学校主办《山东体育学院学报》《山东体育科技》2个学术期刊，打造了具有自主知识产权的国家级品牌赛事——SCBA全国篮球联赛。,学校主动探索专业体育院校服务国家奥运战略新路径，创新推进 “训科医教培”五位一体训练基地建设，与国家体育总局有关运动项目管理中心、单项体育协会及地方体育主管部门共建了国家举重队备战奥运会训练基地、国家田径队备战奥运会训练基地暨中国田径协会青训基地、中国橄榄球协会奥运备战基地、山东省体育局日照训练基地。首创了运动监控大数据中心，研发了备战奥运科技保障车，组建了多支科技服务团队，积极助力奥运备战。,学校积极推进国际化办学，与 10多个国家和地区的20所国（境）外高等院校建立合作关系，开展联合培养项目，与英国拉夫堡大学、西苏格兰大学等多所世界知名大学联合培养本科生和研究生，引进西班牙武康大学“教练员学”、新西兰奥克兰理工大学“运动生理学”等国外优质课程，聘请米卢教练团队、乌克兰教练团队等多名外籍专家（教练）到校授课（执教）。学校与法国国家马术学院等共建爱马人国际马术学院，与新加坡南洋理工大学和邦尼集团共建国际电子竞技学院，与斯洛文尼亚马里博尔市政府达成建设山东体育学院欧洲实训基地协议，与世界健身联合会（国际）共建世界健身联合会中国培训学院，与AFA亚洲健身学院共同打造高校职业健身人才培养基地。,建校 63年来，累计培养了5万多名优秀人才。学子张常鸿、孙一文、张梦雪、李晓霞、张成龙、周璐璐、奚爱华、邢傲伟、林伟宁、邢慧娜、唐功红等人在近六届奥运会上共获15枚金牌、29枚奖牌。在2021年举办的第32届东京奥运会上，27名学子和校友参加了10个大项21个小项的比赛，为中国体育代表团夺得2金3铜，打破1项世界纪录；在第十四届全运会上，学子和校友获得38金30银25铜，成为山东代表团金牌和奖牌总数“四连冠”的主力军；在第十四届全国学生运动会上，学校荣获“校长杯”，成绩列山东省高校第一位、全国体育院校第二位、全国高校第十位。学校5次获得省委省政府通令嘉奖、集体一等功等表彰。2020年12月，学校被国家体育总局授予“全国体育事业突出贡献奖”。2021年4月，学校被山东省总工会授予“山东省五一劳动奖状”，是山东省唯一被授予该奖项的省属高校。学校积极探索以需求为导向的人才培养供给侧结构性改革，有关经验登上《中国教育报》头版头条。近年来毕业生的一次就业率均保持在90%以上，远超山东省高校平均就业率水平。,学校秉承 “坚卓竞远、严勤创实”的校训校风和“对接需求、协同创新、集聚特色”发展理念，主动对接国家重大战略和地方经济社会发展需求，服务健康中国、教育强国和体育强国建设，努力建设国际知名、国内著名、特色鲜明的应用型专业体育院校。

山东省教育学院现在的名字为齐鲁师范学院。

补充材料：

齐鲁师范学院是一所省属公办全日制普通本科师范高校。

学院前身系创建于1948年的山东教育学院，2010年经教育部和省政府批准，改建更名为齐鲁师范学院。

学校设历下、章丘两个校区，占地面积1130余亩，校舍建筑总面积约28万平方米；共有全日制在校生11275人（本科生8402人、专科生2873人），在籍函授生5191人。设16个教学单位、本科专业31个；共有教职工836人，其中专任教师620人。